中西医结合治疗糖尿病足42例

    糖尿病足是糖尿病慢性并发症之一，是由于长期高血糖致使血管、神经病变，加之合并感染而引起足部疼痛、皮肤溃疡、肢端坏疽等的总称，如不积极治疗或治疗不当，严重者最终会因截肢而致残。因此提高对本病认识和早期治疗极为重要。笔者自2005年4月～2008年4月采用中西结合方法共治疗糖尿病足42例，疗效满意，现报告如下。

    1  临床资料

    1.1  一般资料  本组42例均符合糖尿病足的诊断，男24例，女18例，年龄57～79岁，糖尿病病程6～21年，肢端坏疽14～60天。

    1.2  临床分型  参照中华医学会糖尿病学会第一届全国糖尿病足学术会议制定的检查方法及诊断标准、临床分型［1］，42例中干性坏疽8例，湿性坏疽19例，混合性坏疽15例；部位：单侧者31例，双侧者11例；Wagner分级：Ⅰ级9例,Ⅱ级23例,Ⅲ级7例,Ⅳ级3例,Ⅴ级0例。

    2  治疗方法

    2.1  基础治疗  （1）支持对症治疗：包括糖尿病饮食，限制活动，抬高患肢以利于下肢血液回流，减轻水肿。（2）严格控制血糖，采用胰岛素皮注,使空腹血糖控制在4～8 mmol/L，餐后2 h 8～10 mmol/L，并注意纠正低蛋白血症、心、脑、肾等并发症及影响坏疽愈合的各种不利因素，同时注意防止低血糖的发生。（3）改善微循环：静点疏血通或血塞通活血化瘀。（4）营养神经：可用B族维生素、神经生长因子等可促进神经细胞核酸及蛋白合成、促进轴索再生髓鞘形成。

    2.2  抗感染  糖尿病足的病原菌中，以金黄色葡萄球菌常见，其次是链球菌、肠球菌、肠杆菌和厌氧菌等。入院后在应用抗生素之前应尽早取创面分泌物进行细菌培养及做药敏试验，先常规抗生素治疗，待培养结果后改用敏感抗生素，此外还需加用抗厌氧菌药。

    2.3  外治法  干性坏疽每日用1%碘伏棉球消毒，用灭菌纱布干包，但避免过紧，坏疽不能自行脱落者常规消毒下切除坏死组织（后处理如下）。湿性或混合性坏疽每日换药2次：先用1%碘伏棉球消毒，再用双氧水清除脓性分泌物，脓成未溃者切开排脓引流，后以庆大霉素80万u、山莨菪碱40 mg、胰岛素24 u加入甲硝唑250 ml中每日2次湿敷患处，待炎症控制、新鲜肉芽生长时改为消炎生肌散（组成：黄芪50 g,当归30  g,黄连25 g,黄柏25 g,连翘25 g,双花25 g,研细末，灭菌处理）。干敷创面，外加无菌纱布包扎。

    2.4  中药  黄芪桂枝五物汤：黄芪25 g,桂枝15 g,白芍15 g,当归15 g,鸡血藤25 g,甘草10 g，热盛者合四妙勇安汤加减：玄参20 g,金银花20 g,连翘20 g,公英15 g,生地15 g,牛膝15 g，薏米３０ g,丹参20 g,苍术15 g,黄柏15 g,地龙15 g；寒盛者合阳和汤加减：鹿角霜15 g,白芥子15 g,姜炭15 g,熟地20 g,麻黄5 g,每日一剂，水煎服。疗程1个月。

    3  结果

    3.1  疗效判定标准  治愈：坏疽或溃疡完全愈合；显效:创面渗出基本消失，新鲜肉芽组织生长，溃疡面积缩小原2/3以上；有效：创面渗出减少，少许肉芽组织生长，溃疡面积较前缩小原1/3以上；无效：创面无明显变化或坏疽进一步发展，转外科截肢。

    3.2  治疗结果  42例患者中治愈28例（６６.７％），显效9例（２１.４％），有效3例（７.１％），无效2例（４.８％），总有效率95.２%。

    4  讨论

    糖尿病足属中医脱疽范畴，属本虚标实证，其根本在于气阴两虚、瘀血阻络、肢端失养，初以热象为主，日久阴损及阳，而见肢端发凉。糖尿病患者多病程较长，且合并血管神经病变，故笔者采用黄芪桂枝五物汤益气养血通络，兼热象者合用四妙勇安汤加味，以养阴活血，清热解毒，兼寒象者加阳和汤温阳散寒，活血通络，使阴平阳秘，气血调畅，加上益气养血、清热燥湿中药外敷创面，起到消炎生肌的作用。

    现代医学认为：糖尿病足形成的主要原因是大、小、微血管病变，周围神经病变及机械性损伤及合并感染所致。其病理基础是长期高血糖、高血脂、高糖化血红蛋白等因素，导致微循环障碍，组织细胞失于营养，肢端缺血、缺氧，再合并细菌感染所致。笔者采用中西医结合疗法进行整体与局部用药：用胰岛素积极控制血糖，并应用敏感抗生素抑制细菌生长，同时扩血管、抗凝、营养神经等支持疗法，改善血循环，增加患肢血供，并及时清除坏死组织，改善组织细胞代谢环境，故明显提高了疗效。

中西医结合治疗糖尿病坏疽疗效观察

    糖尿病足是由于血管神经病变引起的下肢病变的产物，严重者可因合并感染引起肢端坏疽，称为糖尿病肢端坏疽，是糖尿病发展的一个严重阶段。目前对糖尿病足的治疗方法以清创、常规换药为主，但疗效欠佳。从1999年1月～2007年1月我科在控制血糖的基础上将患者分为治疗组与对照组各30例患者，治疗组应用中西医结合治疗，对照组应用传统方法胰岛素针加利凡诺尔换药。

　　1  临床资料

    1.1  一般资料  回顾性收集两组患者资料，两组60例均来自住院和门诊中符合临床糖尿病诊断为2型糖尿病患者。治疗组30例，男18例，女12例，年龄43～65岁，平均50.2岁，其中门诊10例，病房20例，糖尿病病史1～20年。按照《内分泌学》Wanger分级标准：0级10处，Ⅰ级6处，Ⅱ级10处，Ⅲ级16处，Ⅳ级6处，Ⅴ级0处。破溃发生时间10天～6个月，其中干性坏疽8例，湿性坏疽22例。空腹血糖5.1～25.4mmol/L，平均14.6mmol/L，尿糖定性（++）～（++++）。患者足背动脉搏动减弱或消失；对照组30例，男16例，女14例，年龄50～75岁，平均68岁，糖尿病病史1～24年，门诊病例12例，住院病例18例，按照《内分泌学》Wanger分级标准：0级9处，Ⅰ级10处，Ⅱ级8处，Ⅲ级15处，Ⅳ级7处，Ⅴ级0处，破溃发生时间1周～半年，空腹血糖5.6～25.0mmol/L，平均14.2mmol/L，尿糖定性（++）～（++++），患侧足背动脉搏动减弱或消失，其中干性坏疽6例，湿性坏疽24例，两组一般资料比较，统计学处理差异均无显著性（P>0.05）具有可比性。

    1.2  治疗方法

    1.2.1  控制血糖  两组病例均选用胰岛素配合饮食控制血糖在理想的水平，空腹血糖在6.0mmol/L以下，餐后血糖控制在10.0mmol/L以下,尿糖控制在（-）。

    1.2.2  局部换药  治疗组：对待糖尿病足坏疽的患者我科采用自制中药分三个阶段治疗。第一阶段：抗炎化腐自制中药外洗（主要成分为：黄柏、鸡血藤、白芷、连翘等），外敷（主要成分为：芒硝、乳香、没药、紫花地丁、蒲公英等）。用双氧水彻底清洁创面后，用盐水冲洗，用外洗中药泡脚30min/次，2次/d，待干后，将外敷中药用蜂蜜或温陈醋调和，涂满创面包扎，待腐肉脱落后，脓性分泌物消失，此时坏疽周围组织变暗褐色，足背动脉搏动减弱或消失，这个过程平均1～2周左右，然后转入第二个阶段；第二阶段：活血祛瘀，通络生肌，自制中药外洗2号（主要成分为：伸筋草、地龙、川芎、当归、虎杖等），外敷2号（主要成分为：血竭、桃仁、全虫、丹参等），清洗方法同第一阶段，常规时间1周左右，此时创面部分愈合，肉芽生长良好，溃疡面缩小，足背动脉搏动恢复，皮肤创面颜色转红，痛觉恢复，转入第三阶段；第三阶段：通络散瘀舒筋生肌，自制中药外洗3号（主要成分为：伸筋草、透骨草、姜黄、全虫、五倍子等），外敷3号（主要成分为：紫草、红花、三七、丹参、全虫等），此期常规时间为2周左右，坏疽愈合，皮肤颜色、弹性、温度均正常，足背动脉搏动正常，肢体功能正常。对照组：用剪刀清除坏死组织，用双氧水清洗创面，用生理盐水冲洗创面后用4.20u胰岛素配合利凡诺尔纱布条覆盖创面，每日换药1次。

    1.3  疗效判断标准  治愈：创面愈合，无渗出；显效：创面缩小，渗液减少，肉芽组织新鲜，生长良好；无效：治疗后创面无变化或扩大，渗出液无减少或增多。

    1.4  治疗结果  治疗组共48处，治愈42处，治愈率87.5%，平均愈合时间为10～40天；显效6处，有新鲜肉芽生长，出院后继续在门诊换药。对照组共49处，治愈30处，显效8处，无效10处，总有效率为77.6%，两组疗效差异有显著性（P>0.05）。

　　2  讨论

    糖尿病肢体坏疽是糖尿病较为常见且异常严重的并发症,是发生在四肢末端的缺血性坏死,尤以下肢多见,治疗比较困难，临床主要表现为早期肢端麻木、疼痛、发凉、间歇性跛行明显,继则末梢皮肤变黑,组织溃烂、感染、坏疽,严重者可发生骨髓炎。病理变化是长期体内血糖浓度过高,血液处于粘滞状态,造成较为严重的血管壁和神经损害,影响肢体血液循环及感觉,加之肢体外伤等原因致使皮肤破损,并发感染。中医属于“脱疽”范畴,由于消渴日久,燥热炽盛,津液耗伤,渐至营血亏虚,血行不畅,脉络瘀阻,肢端失养,皮肤肌肉溃烂而成“脱疽”，若复感染邪毒,迁延日久,病情缠绵。中医、西医均认识到糖尿病患者的血液持续高凝状态是发生糖尿病足的基础,感染和局部组织的坏死是本病愈合的不利因素。因此,基于微血管病变降低血糖、控制感染、改善糖尿病性肢端坏疽尤为重要。外用药苦参、黄柏、土茯苓、苍术等具有通络止痛、凉血解毒、燥湿利湿功能；桂枝、细辛、红花等具有温经活血功能,可以减少创面的渗出,减轻疼痛;可抗菌、抑菌,增强抗生素的敏感性。同时中西药合用可以增强血管扩张作用,改善患足微循环,使局部皮温升高,以改善局部缺血坏死状态。糖尿病坏疽患者病程长,长期应用抗生素易致耐药或重复感染,局部应用中药浸泡,不仅可有效抑菌、杀菌,还可以长期应用,达到有效控制感染，改善局部微循环，促进坏死组织脱落，肉芽组织生长，促进创面愈合的目的。

发酵在中药研究中的应用

【摘要】中药经发酵后，其有效成分能被充分分离提取、具有更强的生物活性和较低的副作用。该文回顾了中药发酵的意义、历史和现状和具体应用，对发酵须解决的关键问题，如发酵药材、发酵菌种、发酵条件、有效成分的筛选和药理模型进行综述。

【关键词】微生物发酵 中药 生物转化

　　发酵是指利用生物体（包括微生物、植物细胞等）的代谢功能，使有机物分解的生物化学反应过程。以适宜的培养基为营养，通过微生物的生长代谢和生命活动产生丰富的次生代谢产物。借鉴中医药组方思想，将单味中药、具有类似或协同作用的中药进行发酵，目的是产生新化合物、增强功效或者降低单一药物不良作用。中草药经发酵、生物转化后，其有效成分能被充分分离、提取；经生物转化更具有生物活性，在中药现代化过程中具有重要地位。中药的发酵工程和酶工程已被列为国家科技部“十五发展规划”中的重要项目之一；中药发酵是实现中药现代化、具有高科技水平新技术［1］。

　　1  中药发酵的历史和现状

　　1.1  中药发酵的历史

　　发酵中药的应用在我国具有悠久的历史，是传统中药加工炮制的重要方法之一，发酵中药作为一种炮制、加工工艺，不但改变了煎、煮、熬、炼、蒸、浸的传统工艺，而且使药效提高、药性发生改变。如中药淡豆豉为桑叶或麻黄等的发酵品，不同的培养基经同样的微生物处理后会产生药性的差异，利用该特性可生产不同适应症的中药，发酵淡豆豉时以桑叶、青蒿发酵者，药性偏于寒凉，多用于风热感冒或热病胸中烦闷之症；以麻黄、紫苏发酵者，药性偏于辛温,多用于风寒感冒头痛之症［2］，以上中药的炮制过程是微生物发酵中药复合体系的建立过程。目前临床应用的发酵(制品)中药主要有神曲、半夏曲、淡豆豉、豆黄等，其工艺均为固体发酵。

　　1.2  中药发酵的现状

　　除传统的中草药炮制，以中草药发酵生产药物的研究起步较晚，20世纪80年代的研究主要集中在真菌类自身发酵产生次生代谢，如灵芝菌丝体、冬虫夏草菌丝体发酵等,多为单一发酵［3］。现代利用中草药发酵的研究已从单味药涉及到复方研究且取得显著成果，成药片仔癀即是用麝香、牛黄、蛇胆、三七等名贵中药的微生物发酵物,为临床退黄、消肿的良药；三株口服液属营养保健食品，它以大豆芽为原料，在牛肉汤、大豆芽浸液、酵母膏、蔗糖、葡萄糖中加入双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和DL菌联合发酵制成，产品有益于保持胃肠道健康。杨海龙等［4］借助真菌灵芝产生的丰富酶系通过对薏苡仁的转化，使薏苡仁的主要成分发生了变化。“康复灵”为抗癌验方，主要成分有灵芝发酵菌、党参、麦冬、猪苓、薏苡仁、淮山药等，经生物发酵转化后多数样品具有抑制小鼠/180肉瘤生长的作用［5］。以上中药发酵成功的事例充分说明微生物发酵已成为中药现代化研究的重要内容之一。
　　国外对于中药发酵的研究报道较少，主要在食品、酶工程，如日本的纳豆，用Bacillus菌发酵大豆，因为Bacillus菌酶系丰富，包括淀粉酶、纤维素酶和蛋白酶，且能增加维生素K含量，Bacillus subtilis菌环能消除小肠内致病菌，其提取物具有明显的抗癌活性和降压作用［6］。中草药发酵的研究有必要借鉴上述成功的经验。

　　2  发酵在中药研究中的应用

　　2.1  提高有效成分提取率

　　中草药中植物类药材占90％，药材有效成分多存在于胞浆中，植物细胞壁是由纤维素、半纤维素、果胶质、木质素等物质构成的致密结构。在中药有效成分提取过程中，当胞浆中的有效成分向提取介质扩散时，必须克服细胞壁及细胞间质的双重阻力，使有效成分浸出受阻。 微生物可利用中药中的成分为营养进行分裂、生长、繁殖和代谢，在代谢过程中分泌蛋白酶、纤维素酶、半纤维素酶、果胶酶、淀粉酶等几十种胞外酶进入培养基，使细胞破裂，细胞间隙增加，减小细胞壁、细胞间质等传质屏障对有效成分从胞内向提取介质扩散的传质阻力。体外试验证明对盾叶薯蓣采用预发酵有效组分薯蓣皂苷元的产率明显提高［7］。

　　2.2  提高有效成分的吸收和利用

　　传统中草药给药途径多采用口服，小分子活性物质易通过血脑屏障而与人体细胞蛋白结合,因而比大分子物质具有更高的活性。药物中的有效成分在进入肠道后与肠道菌群发生关联，某些成分经细菌的作用发生代谢转化后被吸收，体内环境中肠道菌群是完成中药有效成分代谢的重要因素之一。研究证明多种中药有效成分被肠道菌群代谢后发生转化，产生出具有较强药理活性的代谢产物。如大豆异黄酮主要以9种异黄酮糖苷和3种相应的配糖体组成， 经肠道微生物作用，部分糖苷脱离释放出游离式的二羟基异黄酮(大豆苷元,daidzein)和三羟基异黄酮(染料木黄酮,genistein)，这两种异黄酮可以被机体有效吸收［8］。中药经发酵处理更有利于有效成分的吸收和利用。

　　2.3  产生新化合物

　　王玉红等［9］在灵芝发酵过程中加入黄芪，结果发酵液中多糖的组分发生变化,有可能产生新的物质。 李国红［10］用枯草芽孢杆菌Bacillus subtilis(Ehrenberg)Cohn对三七须根进行发酵，得到5个新化合物。微生物在分裂、生长、繁殖和代谢过程中可将中草药的成分分解转化，由于中药的某些物质可能对微生物的生长代谢及活性成分的产生有促进或抑制作用，微生物在中药的特殊环境中也有可能改变自身的代谢途径，在生长过程中产生丰富的初生或次生代谢产物，或以中药中的有效物质或一些非有效物质为前体，经酯化、氧化、葡萄糖基化、异构化、甲基化、去甲基化、乙酰化等多种生物转化形成新的化合物，发酵具有反应选择性强、反应条件温和、副产物少、不造成环境污染和后处理简单以及可以进行传统有机合成所不能或很难进行的化学反应等优点［11，12］，具有一般化学反应无法比拟的优点。

　　2.4  减毒增效

　　微生物有可能将中药中的有毒物质进行分解,从而降低药物的毒副作用。喜树碱具有较强的抗肿瘤活性,同时又具有严重的胃肠毒性，如抑制骨髓功能和引起出血性膀胱炎等，制约了它在临床的进一步应用，10-羟基喜树碱是喜树碱的结构类似物，对多种癌症具有显著的疗效，且毒副作用很小，但它在喜树中的含量仅为十万分之二，提取分离费时、费力，朱关平［13］采用无毒黄曲霉菌株1100T-419将喜树碱转化为10-羟基喜树碱，转化率达50%以上。

　　大黄生用泻下作用峻烈，易引起腹痛、恶心等胃肠道反应。大黄泻下成分主要是结合性蒽醌衍生物，其中以二葸酮番泻苷的作用最强。在中医临床中，为了缓和大黄的泻下作用及对胃肠道的不良反应，常用不同的炮制方法，使结合性蒽醌分解或破坏，从而缓和泻下作用和其它副作用，研究用酵母菌发酵大黄，结果大黄总蒽醌含量略有降低，结合型蒽醌含量降低，分离型蒽醌含量增加，起到减毒增效的作用［14］。

　　3  中药发酵的关键问题

　　3.1  筛选适合发酵的药材

　　包括单味药或复方。达眀等［15］研究了猴头菌转化银杏叶提取物对四氧嘧啶诱导的糖尿病模型小鼠血糖水平的影响，结果表明猴头菌转化银杏叶提取物的转化产物的降血糖能力明显提高。李国红等［16］曾利用枯草芽孢杆菌（Bacilllus subtilis）对50种中药进行发酵，检测发酵产物与原料对结核分支杆菌（Mycobacterium tuberculosis）和榛色青霉菌（Penicillium avellaneum）的抗菌活性。结果表明连翘等中药的发酵产物抗菌活性增加，而苦参等中药的发酵产物抗菌活性降低，部分中药的活性不变，说明并非所有药材发酵都能增加疗效的，筛选针对某一活性功能的发酵的药材是中药发酵研究的基本工作。徐启华等对中药复方玉屏风散煎剂进行发酵，结果玉屏风散发酵液对小鼠的免疫功能增强，疗效要强于玉屏风散煎剂［17］。

　　3.2 适合发酵的菌种

　　传统中药发酵多用自然菌，如中药淡豆豉。蔡琨等［18］用纯种发酵淡豆豉以染料木素和大豆黄素为指标检测主要有效成分，结果认为纯种发酵可以保证淡豆豉生产的稳定性和产量的提高。张玲琪等［19］从长春花茎的韧皮部中分离出一种内生真菌，用该真菌发酵长春花产生抗癌药长春新碱。此方面研究涉及自然菌、内生菌和特种菌，哪类菌种更适合中药发酵需进行深入研究。

　　3.3 中药发酵条件优化

　　徐启华等［17］选取不同菌种如两株酵母菌、培养基如培养基即YPD、PDA和麦芽汁发酵中药复方玉屏风散，观察腹腔巨噬细胞吞噬鸡红细胞的能力,间接反映药效改变情况，结果表明，玉屏风散经用酵母菌进行生物转化后,明显提高了小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能以及明显增强了巨噬细胞和T、B淋巴细胞的增殖能力。不同菌种、培养基、温度、湿度、发酵时间等条件是中药发酵的具体、关键因素。

　　3.4  活性成分的筛选

　　由于中药自身体系模糊，微生物生长特性的多样性，发酵后会产生更多的化合物，发酵产物综合研究--分离、纯化等条件的优化，从复杂的发酵产物中分离出有效成分是中药发酵的关键，活性筛选应侧重方法的可行性和实用性，以细胞和分子水平建立的高通量药物筛选体系可测定的信号，如颜色、荧光、免疫反应、发光、放射性等，做到简单、有效、可行、可靠。

　　3.5  筛选合理的药理模型

　　合理的药理模型是发酵产物活性成分筛选的重要保障，药理实验更加明确微生物的性质以及变化过程，筛选能够分泌特异性作用于活性物质的体内外实验，因为相对于体内实验而言体外实验更省时、省力、成本低、筛选量大，体外实验适合大量筛选。徐萌萌［20］利用微生物发酵过程中产生的酶系,建立苷类中药体外转化模型,将苷类物质转化为相应的苷元,有效提高了活性成分的生物利用度。其次，对中药也应该进行成分与药理作用的全面研究，深入研究中药多靶点作用的机理，并用相应模型进行科学的阐述，进而建立中药多靶点作用的模式。最后将发酵产物与天然产物的对比研究，通过对发酵产物与天然产物的成分、药理药效及毒理对比，寻找目前比较紧缺天然产物的替代品。合理的药理模型往往会起到事半功倍的效果。

　　4  展望

　　对中草药的成分进行生物转化，通过药理筛选模型来确定转化前后药效的变化，需要中药学、微生物学、分析化学、药理学等多学科参与。  随着多学科的交叉发展，微生物发酵中药的研究必将取得一个长足的发展，微生物发酵中药也必将在中药现代化进程中表现出强大的生命力。有学者呼吁中药发酵制药可按新药审批办法规定开发新药，正在修订中的我国新药申报指导原则,已决定将生物转化列入创新(一类)药的研究。中药成分的生物转化将成为中药创制新药研究的重要方面。因此，应用现代生物技术大规模工业化提取中草药的有效生物活性成分，发展具有中国特色的生物技术医药工业具有广阔的前景。

【参考文献】
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我国中药材多维指纹图谱技术获新突破

　　据新华社讯 日前，中国科学院长春应用化学研究所透露，由该所与吉林大学、中国农科院特产所共同承担的“龙胆草等长白山道地中药材多维指纹图谱研究”取得突破。经专家鉴定，该项目为中药的质量控制提供了新的技术和方法，其实验手段和技术达到国际先进水平。
　　据介绍，中药指纹图谱是一种能够全面反映中药材及其制剂中所含化学成分种类与数量，进而对中药材及药品质量进行整体描述和评价的技术手段。目前我国在中药材及饮片指纹图谱研究中主要采用色谱指纹图谱技术，虽然该技术通用性较强、灵敏度较高，但存在方法繁琐、分析时间较长等缺点。
　　与传统的色谱指纹图谱技术相比，新技术通过多指标成分分析的液相色谱质量控制、主要成分结构确认的质谱分析等方法，具有方法简捷、特征性强、灵敏度高、分析时间短等优点。不仅能快速对中药材的品种进行整理、进行真伪识别，还可以利用质谱及红外指纹图谱技术，对中药种植、加工及新药研发过程的质量进行评价及控制。
　　据了解，该项新技术由中科院长春应化所、吉林大学和中国农科院特产研究所的科研人员于2006年开始研制，主要以龙胆草、五味子、淫羊藿、黄芪和甘草等长白山道地中药材为载体。专家表示，新技术对于提高中药质量，推进中药现代化具有重要意义。

中医药能有效预防消化性溃疡复发 相关研究获得湖南省中医药科技奖一等奖

    据中国医药报讯 湘雅医院中西医结合科课题组经过8年的基础与临床试验研究，探索出了一套预防溃疡复发的作用机制-疏肝健脾和胃法。临床研究表明，该法对消化性溃疡的愈合能达到良好的疗效。该课题项目系列研究获得2009年度湖南省中医药科技奖一等奖。
    近年来，消化性溃疡（以下简称PU）的发病率和复发率呈逐年增多趋势。标准的抗幽门螺杆菌治疗可以明显提高疗效，但仍然不能避免其复发，其两年内的复发率达40％，其中70％在1年内复发，这说明PU的复发因素不仅仅是幽门螺杆菌。
    为了解开PU复发这一医学难题，自2000年以来，以李家邦教授领衔的课题组从动物实验和临床观察入手，在国内首次将微血管密度、血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子等多种细胞因子引入抗消化性溃疡复发的研究，通过多通路多靶点促进细胞增殖、血管生成和细胞外基质沉积，从而优化组织重构，促进溃疡愈合，降低复发，率先成功复制消化性溃疡复发模型。课题组首次进行“疏肝健脾和胃法”抗消化性溃疡复发的临床疗效以及分子机理研究，并进行胃溃疡复发的蛋白组学研究。通过系列实验研究发现：PU的发生、发展、修复与细胞因子的功能活动密切相关，各细胞因子相互作用贯穿于PU的整个过程，并影响溃疡的愈合质量。在抗酸治疗基础上，如何调节各细胞因子的表达以改善愈合质量，减少复发，成了PU治疗的新目标。
    课题组经过8年的基础与临床研究经验，从提高溃疡愈合质量、抑制胃黏膜上皮细胞凋亡基因及信号途径、根除幽门螺杆菌等方面，探讨了一套预防溃疡复发的作用机制——疏肝健脾和胃法，并对381例患者进行1年的追踪观察后得出结论：其复发率仅为9.2%（对照组采用雷尼替丁复发率为30%），该法对PU的愈合能达到良好的疗效，并从根本上阻断PU发病—愈合—愈合—再复发的自然过程。
    PU属于中医“胃脘痛”、“反胃”、“吐酸”等范畴，其病变主在胃，与肝脾密切相关，课题组认为PU虽然病症复杂，但都有“木郁土恙”的共同病理变化，肝属木，脾属土，所以应从肝论治，治肝可以安胃，安胃则溃疡愈合，主张以疏肝健脾理气为根本，而疏肝健脾和胃法可以达到良好的效果。该方法的组方主要有党参、白芍、白芨、延胡索、柴胡等。其中，党参可以健脾益胃；白芍养阴和胃、止痛；白芨祛除糜烂、收敛胃酸、生肌止血。该组方对PU有效率达91.8%，复发率仅为9.2%。课题组还以此为组方原则，成功研制出健胃愈疡颗粒和健胃愈疡片两种国家级新药。

中药注射液抗癌研究获进展

　　据中国医药报北京讯 日前，在中国医药生物技术协会举办的“2009中国北京抗体大会”上，来自美国宾夕法尼亚大学医学院、康乃尔大学医学院的学者公布的一项名为《得力生抗肿瘤作用机理研究》的课题进展显示：我国二类新药得力生注射液抑制肿瘤作用明显，并且对于靶向药物耐药的细胞系依然敏感，可以应用于对此类药物耐药的病例。
　　据了解，得力生注射液是中国第一个在美国开展试验研究的中药注射剂产品。步长集团董事长赵步长教授在此间举行的新闻发布会上表示，此次中美合作研究的顺利进行是中药产品走向世界迈出重要一步，它将为中医药抗肿瘤研究翻开崭新的一页。
　　得力生注射液是步长集团北京正邦制药生产的一种中药注射剂产品，它是将红参、黄芪、斑蝥、蟾酥四味中药运用现代药物生产工艺加工制成的复方纯中药肿瘤治疗药，是我国第一个获得中药二类新药证书的复方抗癌中药注射剂。基础和临床研究证明，得力生注射液组方合理，药物活性成分作用机理明晰，组方具有“扶正培本、攻毒祛邪”作用。中医的“扶正祛邪”理论，是中医抗癌思想的最好体现，具有多机制、多靶点、综合效应的抗肿瘤特点和优势，是中医药治疗肿瘤的极佳选择。
　　从2009年3月开始，步长集团与美国宾夕法尼亚大学医学院、康乃尔大学医学院启动了《得力生抗肿瘤作用机理研究》的课题合作。据参与此课题的康乃尔大学医学院的研究人员介绍，此课题从得力生抑制肿瘤细胞生长、促进肿瘤细胞分化、诱导肿瘤细胞凋亡方面进行研究，最后通过FDA规范化试验，验证得力生抑制肿瘤的有效性，并重点探索得力生的作用机制。
　　目前在国际上比较常用的抗肿瘤靶向药物是爱必妥（c225），它是世界上第一个单克隆抗体药物。宾夕法尼亚大学医学院的华裔学者张洪涛博士介绍，此次研究与爱必妥进行了肿瘤细胞抑制方面的对比分析，结果显示：得力生注射液对于上皮组织来源的肿瘤具有选择性的抗增殖活性，作用与得力生注射液有明确的正剂量相关性；经流式细胞仪分析证实，经得力生注射液处理的癌细胞，细胞核处于休眠期和DNA合成前期的数量明显增加，从而证明该药可以诱导癌细胞凋亡；该注射液对于靶向药物耐药的细胞系依然敏感，可以应用于对西药靶向药物耐药的病例。

丹参水溶性成分可防治骨质疏松症

    据中国医药报北京讯 记者从近日在京召开的“中国科协科技期刊与新闻媒体见面会上”获悉，广东医学院崔燎教授近日在《中国药理学报》报道了丹参水溶性成分可对糖皮质激素引起的骨质疏松症（GIO）发挥防治作用，这一发现为人们克服GIO难题提供了新途径。
    糖皮质激素是临床重要的抗炎和免疫抑制剂，许多疾病需要进行长期大剂量的激素治疗。骨质疏松是糖皮质激素疗法的严重并发症。在接受糖皮质激素治疗的慢性疾病患者中，最终有30%-50％发展为骨质疏松，骨折发生率是非接受糖皮质激素治疗患者的2.6倍。如何防治GIO是当今困扰医学界的难题。
    骨质疏松症分为原发性骨质疏松症和继发性骨质疏松症。前者包括妇女绝经后骨质疏松症、老年性骨质疏松症和男性骨质疏松症，后者主要是指GIO。对GIO的治疗目前沿用的是经典的抗骨吸收药物，有些虽然有效但仍有一定的缺陷，能够同时纠正骨髓脂质代谢紊乱和促进骨形成的药物的研发与应用是防治GIO的新途径。
    中药丹参在临床上广泛用于防治心脑血管疾病，其水溶性提取物制剂丹参注射液已有几十年的应用历史。丹参的水溶性成分主要为丹参素、丹酚酸B和原儿茶醛等。广东医学院天然药物研究与开发重点实验室崔燎教授的课题组，根据GIO的病理生理学特点，结合丹参的药理学作用，提出了丹参预防GIO的几点依据：丹参扩张微循环的作用可能有对抗GIO骨髓微循环压力升高的作用；丹参的抗脂质氧化作用可能有对抗GIO骨髓脂肪形成的作用；丹参具有抗炎、调节免疫机能的作用，对需长期应用糖皮质激素治疗的慢性炎症性疾病和自身免疫性疾病患者，丹参与糖皮质激素合用可能不拮抗其抗炎作用，反而可对抗糖皮质激素引起的骨骼和心血管的不良反应；丹参有促进骨折愈合的作用，提示丹参可刺激骨形成。
    课题组通过大鼠灌胃泼尼松方法建立了GIO模型，采用国际认可的骨组织形态计量法进行丹参的抗GIO药效学评价。结果发现：丹参水溶性成分能减少骨髓脂肪组织，扩张骨髓微血管，增加骨形成率，有效对抗泼尼松引起的大鼠骨质丢失。为了进一步阐明丹参的这种作用是否与对抗成骨细胞抑制、骨髓脂肪组织形成有关，课题组从正常和长期应用糖皮质激素的大鼠中分离到成骨细胞和骨髄基质干细胞，采用分子生物学方法观察了丹参水溶性有效成分丹参素的作用。结果证明了丹参素不仅能明显刺激受损的成骨细胞活性，促进骨基质形成和矿化，同时还可干扰骨髄基质干细胞分化方向的基因表达，促进成骨细胞分化，抑制成脂肪细胞分化。这表明，丹参素可通过调节骨髓基质干细胞脂肪分化从而有效治疗GIO。

麝香保心丸的几个创新点

　　创新点1：促进治疗性血管新生

　　麝香保心丸的促进血管新生，就是在缺血心肌的周围，促进新生的小血管生长，通过这些小血管向心肌供血，就犹如向受旱田地铺设了新的灌溉管线。这些新的管线虽然不及原来的冠状动脉宽阔，但是多条小管线也能带来可观的血流量，缓解心脏“旱情”，在医学上称之“侧枝循环”的建立。麝香保心丸是目前唯一临床可及的促血管新生药物，在临床可以看到，很多病人即使停止服用，心肌的血流灌注也有持续的改善。血管新生发挥了重要的作用。2002年前后，关于麝香保心丸促进治疗性血管新生的一系列研究相继发表：能够促进血管生长因子的分泌、促进血管内皮管腔形成、促进动物模型缺血心肌周围的血管新生，并且在病人的缺血心肌周围，通过对病人的心肌影响学评估也发现能改善缺血心肌血供。发现由此带来的血液灌注的改善。与以往的血管新生研究的不同，这次使用的麝香保心丸已经是在治疗冠心病中应用成熟的药物，麝香保心丸对血管新生的促进，是通过人体的调节发挥的综合作用，而不同于简单地引入外来的生长因子，特别是安全性的担忧，没有发现肿瘤的血管新生被促进，也没有发现斑块的的血管新生被促进。

　　对于一个现代药物学家来说，他可能首先想要弄明白的是：中药复方的物质是怎么组成的？其次，这些物质组成在药物中是否稳定可控？第三，这些物质进入人体后代谢情况如何？在上海市科委多年的研究资助和“十一五”国家科技支撑计划重点项目支持下，麝香保心丸进行了物质基础和药物代谢的研究，这些问题逐渐找到了答案。

　　创新点2：物质基础明确/主要成分代谢明确/入血成分明确：

　　研究采用经典柱色谱结合制备、半制备液相色谱等技术，对麝香保心丸及其麝香、牛黄、蟾酥等组成药材进行了系统分离和结构鉴定研究。目前共分离得到95个纯化合物，并运用各种波谱技术鉴定了其化学结构，其中4个为新化合物。

　　对蟾酥的主要成分进行临床前体内药代动力学研究，为指导临床用药提供了科学依据；初步开展麝香保心丸系统生物学研究(即生物体系经受复杂的中药物质组扰动后的应答过程和变化规律)。

　　通过初步比较UV图谱血清和ELSD血清图谱发现，麝香保心丸有28个入血成分，其中包括11个原形入血成分，17个代谢产物，为进一步明确入血成分的药理作用机制、药代动力学研究及系统生物学研究提供保障。

　　创新点3：批次稳定性得到确认：

　　研究对12批样品色图谱分别采用相似度软件（中国药典委《评价系统》）和主成分分析（principal components analysis，PCA)统计处理，发现目前12批成品相似度范围在0.925-0.981（完全相似为1）。不同批次麝香保心丸指纹图谱相似度高，说明不同批次的药物中各种化学物质成分稳定，证实了临床疗效的稳定性，消除了医师对中成药质量稳定性差的忧虑。

　　创新点4：各成分的生物活性：

　　麝香保心丸的物质基础初步明确后，入血成分发挥怎样的生物活性：对随后通过系统生物学并结合经典药理学的研究阐明麝香保心丸的作用机制产生了积极意义，为现代医药科学解释麝香保心丸独特的促血管新生作用提供了保障。后继的“重大新药创制专项”研究，将进一步破解麝香保心丸治疗冠心病的密码。

　　创新点5：微粒丸制剂：

　　麝香保心丸改变了传统中药药丸大、有效含量粗放的缺点，在原先水丸、蜜丸、滴丸的基础上进行了大量的技术攻关和革新，最终采用了独特的微粒丸制剂，标定含量22.5毫克，直径仅2.85毫米，确保了制剂稳定、药物释放迅速、生物利用度高。2007年，麝香保心丸的处方及生产工艺被认定为国家秘密技术，这也意味着麝香保心丸的处方和生产工艺受到国家最高保护。

　　创新点6：现代方法对中成药的临床和安全性评价：

　　目前对于冠心病治疗药物的评价，更多地关注通过药物治疗，是否能降低远期心血管事件，也就是，一组病人经过药物一段时间治疗后，看是否减少死亡、发生心梗、心绞痛等发生的比例，以获得临床用药选择的证据，是为“循证医学”冠心病的治疗指南也由此产生。麝香保心丸上市以来，进行了上百项临床研究，荟萃分析这些研究结果发现：长期使用麝香保心丸的病人，不但能有效改善心绞痛症状，更重要的是确能减少心血管危险事件的发生。严格设计的大样本、多中心、双盲对照的临床研究也即将开展。

　　通常中药的安全性并不引起人们过多的重视，在一般人眼里，中药和中成药通常是副反应较少，使用比较安全，但随着药物监测和评价系统的不断完善，近年来关于中药的安全性担忧也在不断加深：马兜铃酸导致肾衰、鱼腥草事件、丹参滴丸不良反应等一度被媒体炒作得沸沸扬扬，但也同时引起我们的重视：中药和中成药同样需要严格的安全性评价和监测。回顾麝香保心丸的研发应用历程：在确定组方时，由于逐味药材分析筛选，去处了原方中的青木香（含马兜铃酸）、朱砂（含硫化汞）；在临床前安全性评价时，实验大鼠连续三个月服用相当于人用量的3、15、74倍麝香保心丸时，没有明显毒性反应；上市后的临床安全性评价监测了2182例长期使用麝香保心丸的病人，也没有严重不良反应发生，其中密切观察了一部分连续服用一年的病人，其血、尿常规检查、肝肾功能均无不良改变；2007年国家药监局的监测报告显示：在上市以来使用量排名前5位的心血管中成药中，麝香保心丸不良反应最少；临床医生关于组方中蟾酥成分是否蓄积的担心也在药物体内代谢研究中有了初步结果：蟾酥在体内的代谢很短，每天3次的服用方法很难产生蓄积中毒。麝香保心丸正式进入临床使用至今已将近30年，按照消耗量的粗略估计，已有累计8000万冠心病患者安全使用。

巴布剂的研究进展

　　巴布剂系指将药物提取物，药物与适宜的亲水性基质均匀后，涂布于布上制成的外用剂型。该制剂是在一种古老的剂型-泥罨剂的基础上发展起来，20世纪70年代，首先在日本开发成功，已在欧美、日、韩等国大量应用。

　　1  巴布剂基质研究
　　根据《中国药典》2005版一部通则附录所载，巴布膏剂常用的基质［1］有聚丙烯酸钠、羟甲基纤维素钠、山梨醇、聚乙烯吡烷酮、聚乙烯醇、明胶、甘油等。巴布剂基质是水溶性高分子化合物或亲水性物质，对主药的作用有很大影响，一般由以下材料组成。

　　1.1  黏着剂：黏着剂有天然高分子聚合物，半合成和合成高分子聚合物三大类，是巴布剂膏体产生粘性的主要物质。常用的黏着剂有明胶、甲基纤维素、藻酸钠、西黄蓍胶、玉米淀粉、羟甲基纤维素及其钠盐、聚丙烯酸钠、聚乙烯醇（PVA）聚乙烯吡洛烷酮（PVP）等［7］，其中最常用的有明胶CMCNa，PVA，一般用量为0.5%～50%，最好为5%～25%。

　　1.2  保湿剂：为改善巴布剂基质的稠度，避免贴敷后膏面干燥而竭诚硬膜，常加入巴布剂使巴布剂具有适当的稠度，保湿剂也可防止胶粘剂凝胶基质中水分的挥发，使含湿量在贮藏和使用中保持恒定，因为水分挥发会影响药物的释放速度。所以巴布剂的含水量在很大程度上决定基质的黏着性，赋形剂、释放度的好坏。保湿的范围为1%～70%，最好为10%～60%［3］因此解决保湿性是巴布剂制剂中的关键之一，常用的保湿剂有甘油、丙二酸、山梨醇、聚已二醇等，有时也可用其混合物。

　　1.3  填充剂：填充剂是巴布剂成型的关键，用量一般在粘性基质的20%以上。常用的填充剂有高岭土、氧化锌、微粉硅胶、碳酸钙、皂土、二氧化钛等。另有用矿泥［4］作填充剂，证明制成后基质各方面均有改善。

　　1.4  软化剂：水溶性软化剂有丙二醇、甘油、聚乙二醇200、400、600;脂溶性软化剂油蓖麻油及其他油脂。软化剂可增强巴布剂的柔软性和耐寒性,常选用蓖麻油及其他油脂。其用量为药物总量的1%～10%。

　　1.5  基质配方研究：从近几年文献报道看,基质配方研究主要围绕着配方合理与否，是能否制出好的基质膏体的关键。目前多采用正交实验设计或均匀设计法,以膏体的黏着性能作为评价指标进行基质配方配比的筛选,用体外透皮实验来筛选合适的透皮吸收促进剂,并揭示其透皮特性。但尚无合理的衡量指标。马蓉［5］等采用正交设计，以外观，黏度，涂展内性，均匀性，剥离性等因素进行综合评分，对复方甲硝挫巴布剂的基质配比进行研究，结果表明，最佳配比为阿拉伯胶∶西黄耆胶∶甘油∶压敏胶∶氧化锌=2∶2∶4∶0.6∶0.1。按最佳配比组成的基质配方研究。刘淑芝［6］等采用正交设计法，以影响巴布剂的物理性状的几种主要原料为考察因素，以各种原料不同加入量为考察范围，以成型巴布剂基质的剥离粘着力（拉力），剥离强度为指标，通过对数据分析，优选出最佳基质配方粘着剂5.0份，增塑剂1.6份，赋形剂2.5份，填充剂8.0份，交联剂0.2份，柔化剂0.2份。

　　2  透皮促进剂的筛选与开发研究
　　巴布剂属透皮吸收促进剂，因此其透皮促进剂的选择至关重要。目前，透皮吸收剂主要有：①天然促透剂，包括萜类，精油及内酯等，如薄荷，桉油，小豆蔻提取物等，②合成促进剂，主要有吡洛烷酮，磷脂及磷酸盐类。其中有代表性的是氮酮。其使用浓度一般在2%～10%之间，它主要是通过增加角质层类脂流动和溶解皮肤的类脂来增加药物的透皮吸收［7］。寿旦［8］等采用改良的Franz池法，以胡椒碱的体外透皮吸收率为指标，考察了透皮吸收促进剂氮酮对化淤巴布膏体外透皮吸收的影响，结果表明，氮酮可明显增加化淤巴布膏体外透皮吸收。透皮吸收促进剂单独使用有时效果不理想，所以常由两种或多种促进剂构成两组分，甚至多组分，使它们多药物的渗透产生协同作用，这样既可减少促进剂的用量，降低毒性反应，又可使主药发挥最佳效能。易军［9］等采用正交实验法，通过对三七皂苷透皮量的考察，发现以Azone与丙二醇共同作为促透剂，并且两者用量均为4%，三七巴布剂表现出良好的透皮性能，24h累计透皮率达到18.06%。

　　一般的透皮吸收率为10%～18%,透皮吸收促进剂的筛选和开发已成为巴布剂的一个研究重点。除了对常用的几种透皮促进剂进行研究还有,增加药物透皮吸收的方法主要有三大类［10］:①药剂学方法:主要有添加透皮吸收促进剂,制成环糊精包合物,制成脂质体等。②化学方法:如化学结构改造或选用酶抑制剂。③物理方法:如离子导入法、超声波导入法、电致孔法、激光法等。因而,在进一步加强透皮吸收促进剂的筛选和开发研究的同时,可进行其它增加药物透皮吸收方法的探讨。

　　3  制备工艺研究
　　由于影响巴布剂成型的因素很多巴布剂制备工艺研究因药而异，结合药物的性质，选用不同基质原料和合理的制备工艺。李奋儒［11］等制备“通泰“巴布剂，才用明胶加入适量重要提取液充分膨胀后，60℃水浴溶解，另取甘油加入高岭土，聚丙烯酸钠，PVP，阿拉伯树胶搅拌均匀，最后加入氮酮，冰片等搅拌均匀，后涂布。此外，在搅拌炼合过程中，搅拌速度对膏体物理性状的影响不容忽视。速度过快，不但会给膏体带来很多气泡，而且由于剪切力的作用会破坏膏体形成的氢键而使粘度下降，速度变慢，膏体不易均匀；还有膏体的含水量对膏体的物理性状也有影响，含水太高或太低都会产生不良影响，一般情况以含水量30%～60%适宜［12］。

　　4  质量评价标准研究
　　巴布剂的质量评价指标一般分为感官指标和仪器指标，仪器指标分为理化指标和生物学指标。感官指标指通过身体对药物的感觉和皮肤的反映来判断制剂的优劣。20世纪90年代初，日本学者曾用该指标来评价制剂的质量，但该指标缺乏客观性评价并且存在个体差异较大的问题。因此需要科学的实验方法进行必须的指标检测。

【参考文献】
　　［1］中华人民共和国卫生部药典委员会.中国药典［S］北京:化学工业出版社，2005：附录10.
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　　［4］吕育齐，杨东城，等.矿泥巴布剂的研究［J］.黑龙江医药，2000，13（1）：13-14.
　　［5］马蓉，管玉珠，宋龙。等.用正交实验法对巴布剂基质配比的研究［J］.兰州医学院学报,2002.28（3）：43-44.
　　［6］刘淑芝，费虹，汤亚池，等.中药巴布剂制备工艺的实验研究［J］.中国实验方剂学杂志，2001，7（3）：9-11.
　　［7］吕丹，元英，透皮吸收促进剂应用及研究的新进展.中国医药工业杂志.2000，31（4）：181-184.
　　［8］寿旦，孙静芸，化淤巴布膏体外透皮吸收研究［J］.中草药,2003，34（3）：220-222.
　　［9］易军，邵思华.三七巴布剂中透皮吸收促进剂的选择［J］广东药学院学报，2002，16（2）：91-93.
　　［10］黄际薇,张永明,黄凤爱,等.促进药物透皮吸收的方法［J］.中国医院药学杂,2000,20(11):680-682.
　　［11］李奋儒，吴雪茹，吴康郁等，“通泰”巴布剂的制备及临床观察［J］.中药材1998，21（7）：376-377.
　　［12］刘淑芝，费虹，汤亚池等，中药巴布剂制备工艺的实验研究［J］.中国实验方剂学杂志，2001，7（3）：9-11

“中药伴侣”使良药不再苦口

　　健康报讯 最近，杭州市中医院名老中医邬成霖发明了“中药伴侣”，使中药不再苦口。
　　邬成霖带领科研小组于去年着手传统中药汤剂口味改良的研究，希望找到既能调节口味又无任何副作用的天然产品。在产品初步研制成功后，科研人员又与180位病人合作，进行口感试验，半数人觉得“口感好，无苦涩味”。为研究“中药伴侣”是否会影响中药疗效，科研人员先后在皮肤科、中医内科、中医妇科3个科室同时进行了寻常痤疮、慢性胃炎、慢性盆腔炎中药治疗的临床观察，结果显示无不良反应发生。
　　邬成霖介绍，“中药伴侣”主要成分是沙棘提取物和甜叶菊。该产品已取得国家发明专利。

活血潜阳法治高血压研究

　　中药在治疗高血压的同时，能兼顾高血压的其他病理环节，在靶器官保护，提高生活质量方面有较大的优势。近年来，我们基于中医基础理论，精炼历代医家的学术内涵，继承名老中医的学术经验，以活血潜阳为基本大法，开展长期的临床与实验研究，为高血压病的防治进行了积极有效的探索。
　　活血潜阳法是对高血压病中医理论阐述的精炼
　　概括历代医家的有关论述，高血压的病因为情志不畅、饮食不节、先天禀赋不足、劳倦内伤等。病机为风、火、痰、瘀、虚，与肝、心、脾、肾等脏器有关。综合基本病机演变来看，从髓海不足、以肝为主到主火主痰主虚以及近代医家重视瘀血环节在眩晕治疗中的作用，比较系统地反映了高血压病机的历史演变过程。阳亢一证是文献中确立的基本病理环节；而许多医家把瘀血作为主要的病机环节，同时是大量临床观察总结得到的综合结论。从病机的演变角度看，阳亢则伤阴，阴虚内热，津液耗伤，久则必瘀；痰湿中阻，阻遏气机，气机失畅，气滞血瘀；阳虚于内，血失温运，日久则瘀。因此，瘀血可以作为高血压发病中的一个共同归宿。可以推断，瘀血阳亢在高血压病治疗中是一个十分重要的中间环节，活血潜阳法是在历代医家学术思想的基础上，精炼而成的高血压病的基本治疗原则。
　　活血潜阳法治疗高血压病具有良好的实践基础
　　在长期的临床实践中，我们观察总结的高血压病患者中，相当部分具有肝阳上亢的症状，而瘀血也达80%以上，这为我们以活血潜阳法治疗高血压病提供了有力的实践基础。高血压病因精神紧张或长期忧郁恼怒，气郁化火，肝阴暗耗，风阳亢动，上扰清窍，发为眩晕。或因肾阴素亏，肝失所养，导致肝阴不足，肝阳上亢则发为眩晕，临床上多见头晕、头痛、心烦、失眠、腰膝酸软等，在大多数患者中可见到肢体麻木、胸闷痛、舌下静脉曲张、舌质暗等瘀血症状。近年来我们以活血潜阳为主要治疗原则，研制了相关自制制剂，对高血压病人进行治疗，取得了较好的治疗效果。
　　我们观察了60例病例，证实活血潜阳颗粒能有效降低血压，尤其对Ⅰ、Ⅱ级高血压病人总有效率为83.7%，收缩压及舒张压都能稳定下降，而主要以松龄血脉康治疗的对照组为76.2%。对于高血压患者的症状也有较好的改善，头痛、项强、眩晕、失眠、腰膝酸软等改善率在60%以上，心烦、舌质紫暗等也有一定缓解。我们还发现以此法治疗高血压病能有效防止心、脑、肾等靶器官损害。在十年的追踪观察中证实中风、左心室肥大、肾功能损害的发生率同单纯应用西药治疗相比，有着明显减少。冠心病、心肌梗死、糖尿病等并发症也有较大幅度减少。原来的中风、冠心病合并高血压者，在以降压为主的综合治疗中，由于中医的积极干预，病情比较稳定。再中风、再发心梗的发生率或者发展成心衰的几率大大减少。这些都证实以活血潜阳法为主治疗高血压病，无论是降低血压、改善症状、保护靶器官，都能起到积极作用。
　　活血潜阳法及我们研制的活血潜阳颗粒在临床工作中取得了一定疗效，对于Ⅰ、Ⅱ级高血压可以应用活血潜阳颗粒控制血压、改善症状，而对于Ⅱ级高血压后期及Ⅲ期高血压，可以在应用西药的同时加用此药，比单纯应用西药疗效更好。
　　中医治疗特点是随证应变，灵活化裁。瘀血与阳亢对于一个病员来说可以是终末环节，也可以表现为中间环节。中间环节还须追溯起源，善断其后。瘀血可以是由气虚、痰湿、阴虚、阳虚等原因引起，又可以兼而有之。治疗过程中，除了活血化瘀之外，我们针对其因，化裁处理。阴虚则滋阴，阳虚则补阳，湿浊则化湿，气虚则补气，只有究其病因，针对处理，灵活化裁，才能真正解决致瘀的根本。药物的选择方面，应因人而异，治疗过程中不求一定模式，注重病理环节，适应各类变证，即抓住瘀血阳亢共同环节，又兼处理变证，恰当地选用养阴、温阳、理气、化瘀等相关药物，改善胸闷心悸、手麻等症状，血压亦不致波动太过，并能改善病员生活质量。
　　经过中药药理研究，证实有明确降压作用的品种很多。常用的活血潜阳类中药有白蒺藜、天麻、勾藤、石决明、丹参、当归、川芎、三七等，养阴药中的黄精、白芍，利水类药中泽泻、车前子等。临床中在随证施治的基础上选用降压中药，注意不违反辨证论治的原则。这样的临证思维过程就是更为全面地抓住瘀血阳亢的主要病机、抓纲举目的过程，是取得良好临床疗效的基础。
　　总结探索高血压病中医治疗的完整思路
　　活血潜阳法作为治疗高血压病人的基本治疗方法，是我们经过长期临床实践与科学研究得出的一个基本想法、整理提高而成的一个基本治疗法则。一个正确法则在一个时期内得到正确使用，应该可以收到较好效果，然而认识会不断发展，实践过程中遇到各种病人会产生很多感悟。疾病的发展环节是随着人的体质，职业、环境等因素的变化而变化，在治疗中需要调整我们的思维模式。在以往的实践基础上，应对活血潜阳法的内涵作进一步拓展，细化活血化瘀、平肝潜阳的环节，对每一个病人立法遣方更细腻、针对性更强，完全按照病人的个体特异性来设定致密方案。这些方案或以益气活血、平肝潜阳为主；或以养阴活血、平肝潜阳为主；亦可以祛湿通瘀、平肝潜阳为主，还可以温阳活血、潜阳通窍等。在以往研究的基础上进一步细化病机环节，细化治疗内容，把活血潜阳法的研究更具体化、科学化，为中医防治高血压病作出进一步的贡献。

最近几年中医药防治糖尿病研究进展

【摘要】本文回顾了近年来中医药防治糖尿病研究中主要以中药提取物或单体进行细胞水平或分子水平的工作。这些药物主要有补气药、清热解毒药等，结果表明中医药对糖尿病的防治具有积极意义。

【关键词】糖尿病; 补气药; 清热解毒药; 人参; 小檗碱

　　自2000年以来，中医药防治糖尿病的研究又有不少进展，主要为以中药提取物或单体进行细胞水平或分子水平的研究。不但国内有这类工作，国际上也有，而且科学性更强，得到了国际上的好评。这些中药主要是补气药及清热解毒药。

　　1  补气药

　　1.1  人参  人参为补气药之首，是古方中治疗糖尿病的重要药物，我国对此已有不少研究。加拿大、韩国和英国等国学者在2003年美国糖尿病学会（American Diabetes Association, ADA）年会上介绍了2型糖尿病加用韩国红参或西洋参的相关研究，采用双盲随机对照方法，交叉用药12周，中间有8周洗脱期。结果表明西洋参能降低糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin A1c, HbA1c）0.5%，对照组可降低0.1%，红参能提高胰岛素敏感性［1，2］。红参用于正常人口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test, OGTT），也能降低餐后血糖［3］。此前，国外也进行过人参果的研究。因人参的品种、用药部位（根茎、须、叶、果等）、提取方法及成分均不同，因而作用也可能不同，尤其是目前市场上的人参其有效成分可以相差很大。因此2003年ADA主席Kaufman虽对人参有助于糖尿病治疗予以积极评价，认为将来很可能普遍应用，但也指出，目前人参作为药品尚未规范化，尚不能广泛应用。2007年，国内有1篇人参对糖尿病作用的综述［4］，认为其作用机制有：抑制食欲和肠道葡萄糖与脂肪的吸收；影响糖脂代谢通路，增加能量消耗；调节过氧化物酶体增殖剂活化受体γ（peroxisome proliferatoractivated receptors γ, PPARγ）活性和表达，改善胰岛素抵抗；促进胰岛素分泌和抗胰岛β细胞凋亡；抗氧化应激和抗炎作用等。这些作用几乎涉及多数糖尿病发病的病理生理机制。由此可见人参研究工作的复杂性，但这么多作用又体现了中医中药治疗的整体性，而不是像化学药品作用那么狭窄和专一。上海瑞金医院作了人参主要皂苷Rb1对3T3L1脂肪细胞分化作用的研究，是近年国内较好的相关研究［5,6］。结果证明人参皂苷Rb1可增加PPARγ2与C/EBPα的基因表达及其mRNA和蛋白，明显促进脂肪细胞分化，使基础和胰岛素刺激的葡萄糖转运增加，同时葡萄糖转运蛋白4（glucose transporter4, GLUT4）表达亦增加。这至少部分阐明了人参皂苷抗糖尿病及其对胰岛素的增敏作用。

　　1.2  甘草醇提物  甘草是常用补气药，乙醇、乙酰乙酯及丙酮的甘草提取物用GAL 4PPARγ嵌合体测定，可发现有PPARγ配体结合活性。甘草中有此活性的化合物为某些类黄酮，计有glycycoumarin（甘草豆素）、glycyrin（甘草灵）、dehydroglyasperin C及dehydroglyasperin D。其醇提物对糖尿病KKAy小鼠可降血糖；对高脂饲料肥胖C57BL小鼠可减少腹内脂肪组织重量；对自发高血压大鼠可降低血压。因此，甘草醇提物更适用于治疗代谢综合征，其水提物并无此作用［7］。

　　1.3  黄芪多糖  黄芪是很重要的补气药。我们于1998年曾证明它能减轻肿瘤坏死因子α（tumour necrosis factorα, TNFα）使动物产生的胰岛素抵抗。其成分黄芪多糖（Astragalus polysaccharides, APS）能使2型糖尿病动物模型的血糖逐步降低，减轻胰岛素抵抗。研究表明APS可促进3T3L1脂肪细胞的葡萄糖摄取及细胞分化，增加其PPARγ mRNA的表达，作用与罗格列酮类似，但与小檗碱不同［8，9］。APS可预防NOD小鼠1型糖尿病，有人曾用芯片技术探讨其可能的分子机制。在APS组中5.47%（63/1 152）的检测基因表达有明显差异，上调基因28条，下调基因35条，其中17条与免疫有关。认为APS可能纠正Th1和Th2型细胞和（或）细胞因子的免疫失衡状态，抑制胰岛细胞的凋亡，减轻氧自由基对β细胞的毒性作用［10,11］。

　　2  清热解毒药

　　近年对2型糖尿病发病机制的研究认为慢性炎症起重要作用，与中医用清热解毒药来防治糖尿病不谋而合。

　　2.1  小檗碱  小檗碱亦称黄连素，在临床上用于治疗2型糖尿病已有多年，但其降糖作用较弱，且常有便秘等不良反应，因而应用较少。1997年，我们在整体动物实验中证明其能增加胰岛素敏感性。近年国内外该方面的研究较多，国内主要有上海瑞金医院所作的相关研究［12～15］，包括动物实验与临床研究。实验研究方面，如通过给实验大鼠腹腔注射胰岛素，证明小檗碱能增加胰岛素敏感性，降低血清游离脂肪酸及高脂大鼠的血糖，但对严重高血糖则无降糖作用［12］。以后进一步用HepG2细胞证实其降糖作用类似于二甲双胍，与曲格列酮不同［13，16］。另有研究证实小檗碱能显著增加3T3L1脂肪细胞的葡萄糖转运和消耗，明显降低cCb1相关蛋白(cCb1associated protein, CAP) mRNA表达，但未能增强蛋白激酶B活性，因此其可能并非通过已知的胰岛素信号转导途径发挥功效［14］。此外，还研究了小檗碱对脂肪细胞瘦素和抵抗素基因表达的影响，表明小檗碱能使此两种基因表达均减少，脂肪细胞瘦素分泌减少了44%［15］。临床运用随机、双盲、安慰剂对照的方法治疗2型糖尿病合并血脂紊乱者116例。小檗碱0.5 g，2次/d。其中48例于治疗前后2次进行正糖高胰岛素钳夹试验。研究表明小檗碱降血脂及降体质指数（body mass index , BMI）的作用较安慰剂明显；小檗碱与安慰剂在改善胰岛素抵抗的体内稳定状态模式评估（homeostasis model assessment methodinsulin resistance, HOMAIR）及钳夹测的葡萄糖代谢清除率（glucose disposal rate, GDR）值方面，前者P值为0.062，后者为0.063，很可能更长期用药或扩大病例数后的效果会更明显。2006年，澳大利亚、韩国及上海的学者运用正糖高胰岛素钳夹试验证实小檗碱对胰岛素抵抗动物模型具有胰岛素增敏作用。他们报道用小檗碱处理3T3L1脂肪细胞及L6肌管，可增加腺苷酸活化蛋白激酶（AMPactivated protein kinase, AMPK）活性及GLUT4的位移，减少3T3L1脂肪细胞中的脂质积累［17］。噻唑烷二酮类（thiazolidinediones, TZDs）及二甲双胍的作用至少部分也是活化AMPK，由此而减少能量储存，增加产能。临床应用小檗碱能明显降低血脂［18］。动物实验及人肝癌细胞研究表明小檗碱可上调低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor, LDLR）的表达等，其机制与他汀类不同［19］。此外，有人认为小檗碱抑制肠道对葡萄糖的吸收，对肠上皮细胞二糖酶有抑制作用，其抑制蔗糖酶的ID50为1.830 mg/L，对麦芽糖酶也有抑制作用［20］。国内还有研究表明小檗碱在一定浓度范围内可促使3T3L1脂肪细胞的脏脂素（visfatin）基因及蛋白表达增加，这可能是小檗碱降糖和改善胰岛素抵抗的机制之一。

　　2.2  栀子苷  山栀（或称栀子）是常用的清热解毒中药，其成分栀子苷（genipin）近年引起注意。主要是因已知解偶联蛋白2（uncoupling protein 2, UCP2）基因敲除可改善肥胖和高血糖介导的β细胞功能紊乱，但目前还没有能抑制UCP2的药物。Zhang［21］等认为栀子苷能抑制UCP2介导的质子漏出，逆转肥胖和高血糖引起的β细胞功能紊乱。在分离的胰岛中加入栀子苷能增加胰岛素分泌，将来有可能作为新一类治疗糖尿病的药物。

　　2.3  黄芩苷  黄芩与黄连是经常同时应用的清热解毒中药。黄连素证明有作用后，人们对黄芩苷（baicalin）也产生了兴趣。20世纪90年代已证明黄芩苷能抑制醛糖还原酶。近年国外还研究了黄芩苷对老年大鼠肾组织氧化应激的影响，表明因年老上调的核因子κB（nuclear factor kappa B, NFκB）活性、NFκB靶基因、血红素加氧酶1（hemeoxygenase1, HO1）、诱导型一氧化氮合酶(inducible nitricoxide synthase, iNOS)及环氧合酶2（cyclooxygenase2, COX2）基因等都可用黄芩苷抑制。黄芩苷抑制NFκB的级联反应是通过3个信号传导途径，而这些途径与糖脂代谢也有关。黄芩苷对这些氧化还原（redox）失衡有抗氧化作用，而近年来认为这是引起并发症的主要机制之一［22］。

　　2.4  大黄素  大黄是重要中药，素有将军之称，大黄素（emodin）为其成分之一，已有不少研究报道了大黄素对糖尿病肾病的作用。近年大黄素对3T3L1脂肪细胞诱导分化和葡萄糖转运影响的研究表明，大黄素能促进PPARγ2 mRNA等的表达，认为是PPARγ的激动剂，其促葡萄糖转运能力高于曲格列酮，而促脂肪细胞诱导分化能力则相对较弱。对HepG2肝细胞的研究也表明大黄素能促进PPARγ、GLUT2 mRNA和蛋白的表达，增加HepG2肝细胞对葡萄糖的摄取［23］。因此，大黄素用于糖尿病治疗是有希望的。

　　2.5  葛根素  葛根属于解肌清热中药。我们曾研究过葛根素抑制醛糖还原酶的作用。毕会民等［24］对高脂饲料诱导的胰岛素抵抗大鼠模型用葛根素腹腔注射，用计算法可见胰岛素敏感指数改善，骨骼肌的超微结构也有改善。

　　2.6  桑叶总黄酮  桑叶属于疏风清热中药，与之有关的桑白皮等中药早已发现有降糖作用，其作用可能通过抑制α糖苷酶来实现，而桑叶的提取物亦有类似作用。近年桑叶总黄酮对糖尿病大鼠小肠双糖酶抑制作用的研究结果表明，桑叶总黄酮对蔗糖酶、麦芽糖酶、乳糖酶活性的抑制率依次为68.0%、47.1%及27.8%，效果与阿卡波糖相似［25］。

　　3  活血化瘀药

　　3.1  银杏叶提取物  银杏叶提取物广泛用于心脑血管病的防治，在国外亦是应用最广泛的营养补充品之一。近年有人研究了它对糖尿病的影响。林军等［26］认为其能抑制糖尿病大鼠海马的HO1表达，提高学习记忆能力。银杏叶提取物可能通过抗氧化等作用降低高糖诱导的人脐静脉血管内皮细胞株ECV304的细胞凋亡，可用于糖尿病的血管病变防治［27］。此外，银杏叶提取物还可能通过抑制巨噬细胞iNOS基因表达和活性，降低一氧化氮的生成，使糖尿病大鼠巨噬细胞内脂质过氧化减轻及一氧化氮水平下降，对减轻炎症和退行性改变有利［28］。

　　3.2  蒲黄总黄酮  蒲黄是活血化瘀药，近年多用于调节血脂。何燕铭等［29］研究了蒲黄总黄酮对3T3L1脂肪细胞糖脂代谢的影响，并与罗格列酮进行比较。研究表明蒲黄总黄酮能显著增加3T3L1脂肪细胞的葡萄糖摄取和消耗，减少游离脂肪酸溢出，通过调节糖脂代谢以改善胰岛素抵抗。

　　4  其他药物

　　槐花或槐米是中药，其成分芦丁则可属西药，芦丁的水解产物——槲皮素，作为植物药已被人们认识多年。以前研究表明槲皮素对醛糖还原酶及蛋白非酶糖化有抑制及阻滞作用。近年有研究认为它能降低糖尿病大鼠的血清总胆固醇（total cholesterol, TC）、血清脂蛋白（α）及载脂蛋白B，升高高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol, HDLC）［30］。徐向进等［31］认为它能抑制糖尿病大鼠肾脏皮质的转化生长因子β1基因及蛋白的过度表达，因而可能用于防治糖尿肾病。此外，它对体外糖化终产物诱导的小鼠微血管内皮细胞的血管细胞黏附分子1的表达和TNFα的释放都有抑制作用［32］，因而很可能对防治并发症有利。

　　5  结束语
　　从这短短几年的工作来看，不论国内外，都显示中医药对防治糖尿病是大有希望的。相关研究工作的科学性较强，能得到国内外的认同。另一方面，这些工作大部分是实验研究，过渡到临床还有很长的一段路要走。

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山楂叶的研究进展

山楂为蔷薇科山楂属植物山里红Crataegus pinnatifida Bge. var．major N．E．B r．或山楂Crataegus pinnatifida Bge.的干燥成熟果实，其根、茎(山楂木)、叶(山楂叶)、花、果实(肉)、种子(山楂核)均可入药，其中山楂叶用于活血化淤，理气通脉。早在东晋《肘后方》中就有山楂叶“茎叶煮汁，洗漆疮”的记载，广西、江西的地方药材标准均载有山楂叶，2005年版《中国药典》也正式收载山楂叶。随着近年来被广泛用于治疗心血管疾病，山楂叶的研究有了较大的进展，现综述如下。

1  化学成分

1．1  黄酮化合物

山楂叶总黄酮(HLF)中含有黄酮及其苷类、黄酮醇及其苷类、双氢黄酮苷类、异黄酮醇类、花色苷类、橙酮类和聚合黄酮类等。从山楂叶中分离出各种黄酮类化合物有牡荆素，牡荆素-4-鼠李糖苷，乙酰牡荆素-4-鼠李糖苷，牡荆素-4’，7-双葡萄糖苷，金丝桃苷，2”-0-乙酰基牡荆素，6”-0-乙酰基牡荆素，牡荆素-2”-O-鼠李糖苷,pinnatifida A，pinnatifida B，山柰酚，7- O-α-L-鼠李糖-3-O-β-D-葡糖山萘酚，槲皮素，3-0-β-D-吡喃葡糖槲皮素，3-O-β-D-吡喃半乳糖槲皮素，3- O-β-D-吡喃葡糖(6→1)-α-L-鼠李糖槲皮素，3-0-β- D-吡喃半乳糖(6→1)-α-L-鼠李糖槲皮素，芦丁，4 O-鼠李糖芦丁，Pinnatifida c和Pinnatifida D等。

1．2  有机酸类化合物

    山楂叶含有绿原酸、山楂酸、熊果酸、乌索酸、五加皮酸、咖啡酸、对羟基肉桂酸、对羟基苯甲苹果酸、2α，3 β，19α-三羟基熊果酸n等。

1．3   其他

山楂叶还含有皂苷、胆碱、嘌呤衍生物…、多糖类、原花青素、盐酸二乙胺、山梨醇、多种微量元素(K、Ca、P、Mg、Fe、Al等)、氨基酸、维生素B₁、维生素B₂、维生素C、尼克酸等成分。

2  药理作用

2．1  降节血脂

HLF可通过调节血脂、抗脂质过氧化损伤达到防治动脉粥样硬化(As)的作用。叶希韵等…’通过建立鹌鹑As模型研究了HLF对动物血脂和血管病变的影响，发现在形成AS的过程中，模型组鹌鹑血液内总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL—c)、丙二醛(MDA)、果糖胺(FA)、乳酸脱氢酶(LDH)、谷丙转氨酶(ALT)含量比正常组明显增加，而高密度脂蛋白胆固醇(HDL—c)、超氧化物歧化酶(sOD)、一氧化氮(NO)含量则明显降低；HLF对鹌鹑血液中TC，TG，LDL—c，MDA，FA，LDH，ALT含量的上升均有很明显的抑制作用，且可使其HDL—C，SOD，NO含量明显提高；在调节血脂方面，HLF组与脂必妥对照组的效果相近，而在抗脂质过氧化方面则比后者更好。

2．2  抗氧化

山楂叶中多元酚类成分具有明显的清除超氧阴离子的活性，是抗氧化作用的主要活性成分。山楂叶的乙醇提取物对氧自由基具有较强的抑制和清除作用。中、低剂量的山楂叶能提高肝组织中SOD活性，部分降低肝组织中MDA含量(P<O．05)，但超过一定剂量后对肝组织则有促氧化作用。山楂叶抽提物(含80％ HLF)能通过清除人脐静脉内皮细胞中过量的过氧化氢(H20：)而起到细胞保护作用。HLF还能对溶血磷脂酰胆碱与黄嘌呤和黄嘌呤氧化酶所致血管内皮细胞的氧化损伤起到保护作用-。山楂叶还可增加抗氧化物酶活性，对LDL—C的氧化修饰具有抑制作用。

2．3  对脑缺血的保护

张雷等通过小鼠急性脑缺血模型研究发现，HLF降低了模型组小鼠脑指数、脑内MDA，升高了LDH，Na^＋-K^＋-ATP酶和 ca2^＋-ATP酶的活性，提示HLF对降低脑缺血小鼠的脑水肿、减轻自由基的破坏、减少乳酸堆积、保持胞内外的正常离子浓度、减轻 Ca2^＋超载均具有一定作用；通过大鼠大脑中动脉血栓模型(MCAO)产生局灶性脑缺血，观察HLF对缩小脑梗塞范围的作用，结果显示HLF对脑缺血具有一定的保护作用。纪影实等㈨采用线栓法制作大鼠局灶性脑缺血MCAO进行试验，发现HLF(60 mg／kg和30 mg／kg)可明显升高MCAO大鼠血清中SOD活性，降低血清中肌酸激酶(CK)、LDH活性及MDA含量(P<O．05)；采用血淤法制作大鼠血淤模型进行试验，发现HLF(60 mg／kg和30 mg／kg)可明显降低血淤大鼠全血黏度、血浆黏度及血小板最大聚集率(P<0．01，P<0．05)。说明HLF可减轻脑缺血损伤，对脑细胞具有保护作用。

2．4  抗心肌缺血缺氧

HLF对缺血缺氧损伤的心肌细胞具有明显的保护作用，能减轻缺血缺氧损伤后心肌细胞心律失常的程度，推迟心肌细胞的停搏时间，减少心肌细胞LDH的释放量，降低细胞MDA含量并提高细胞内SOD活力和NO含量。HLF冻干粉(每g相当于生药0．7 g)可明显缓解心肌缺血症状。山楂叶乙醇提取物(含HLF 60％)及 HLF(纯度95％)对大鼠心肌缺血一再灌注损伤也有保护作用。

2．5  防治糖尿病

叶希韵等用四氧嘧啶(45 mg／kg)尾静脉注射建立糖尿病小鼠模型，研究发现，HLF可明显降低糖尿病小鼠血清中血糖，TC。 TG，MDA，FA，山梨醇和大脑脂褐质水平(P<O．01)，升高血清 HDL—c水平(P<0．05)，且呈剂量一效应关系。说明HLF对四氧嘧啶引起的糖尿病小鼠有明显的治疗作用，并对糖尿病并发症和肝脏组织脂肪积累有一定的防治作用，尤其是降低FA和山梨醇水平的作用对防治糖尿病及其并发症有积极的意义。

2．6  抗炎与镇痛

山楂叶乙醇提取物含有丰富的黄酮类化合物，对钙离子的拮抗作用，可能与其抗炎、镇痛作用有关。权迎春等研究发现，山楂叶乙醇提取物能明显降低小鼠耳肿胀程度，减少小鼠因冰醋酸刺激而引起的扭体反应次数，具有明显的抗炎及镇痛作用，且大剂量给药时效果更明显。

2．7  抗血栓和降血压

兰文军等研究发现，HLF(w／w，80％)对缺氧人脐静脉内皮细胞有保护作用，下调细胞内Ca2＋和NO的水平可能是这种保护作用的机制之一。黄飞对山楂叶中的多糖活性成分进行提取分离，发现山楂叶多糖具有较好的降血压、降血脂功能。

2．8  其他

HLF可显著延长大鼠游泳运动至力竭的时间，并可显著减少运动应激性溃疡的溃疡分数。HLF浸膏(每g相当于原药30 kg)具有利尿作用，家兔静脉注射山楂叶浸膏60 min时尿量较给药前增加44．2％，90 rain增加53．9％，120 min增加63．7％，利尿作用温和、缓慢而持久；给药后尿钾、尿钠无明显变化，山楂叶利尿时对电解质影响较小，其临床意义有待进一步研究。山楂叶的临床应用中尚未见明显的毒副作用报道。山楂叶水提物致畸和致突变药理研究中，也未见有胚胎毒性、明显的致畸潜力和致突变作用。

3  开发应用

    早在20世纪70年代，山楂叶制剂就在临床广泛应用于治疗心绞痛和调节血脂，现已有很多山楂叶及山楂叶复方制剂用于治疗高血脂症、冠心病、心绞痛、心律失常等心血管疾病。国内已开发并被批准上市的中成药有以下一些。

    益心酮：即山楂叶总黄酮，目前上市的益心酮制剂有益心酮糖衣片、分散片、口服液、软胶囊、滴丸、注射液、泡腾片、冻干速溶片等。益心酮片治疗心绞痛以地奥心血康为对照的临床研究表明，尽管益心酮在治疗总有效率、心电图有效率和硝酸甘油停减率与对照组无显著性差异(P>0．05)，但治疗组心悸、眩晕、耳鸣、健忘的改善均有显著性差异(P<0．05)，说明益心酮片用于冠心病心绞痛治疗是有效和安全的。

    心安胶囊：是从山楂叶中提取黄酮物质制成的胶囊，用于治疗冠心病、心绞痛、胸闷心悸、高血压等。临床疗效观察表明，心安胶囊可明显改善心绞痛发作的频度和程度，减少硝酸甘油耗量，对缺血性sT—T改变也有改善作用，治疗后TC，TG、血压及血糖均有明显下降，对冠心病心绞痛有较好的疗效。

    复心片：是以山楂的干燥叶为原料的中药制剂，具有降低心肌耗氧量、维持氧代谢平衡、促进微动脉血流等作用。邹立乾等评价了复心片以复方丹参滴丸为对照对冠心病心绞痛患者(n=120)的疗效及安全性，研究表明复心片疗效与复方丹参滴丸相似，治疗前后血尿常规、肝肾功能无明显变化，安全性能良好。

    山玫胶囊：是由山楂叶、野蔷薇果等组成，临床用于冠心病，脑动脉硬化，气滞血淤症，证见胸闷、憋气、头痛、目晕、耳鸣、肢麻等。临床研究表明，冠心病心绞痛患者经山玫胶囊治疗后，TC降低了29．84％，TG降低了42．32％，TC降低1％可使缺血性心肌病的危险性降低2％，此外HDL—C升高了14．08％，这些对冠心病患者都是极为有利的。

其他：荷橘茶是荷叶、橘叶、山楂叶等制成的袋泡茶，具有活血化淤、清热利尿之功，还可用于心绞痛的辅助治疗。由枸杞叶、刺五加叶、金银花、山楂叶、绿茶组成的太极龟龄茶，可养阴潜阳、补肾运脾、和胃化滞、延缓衰老，用于肾虚脾弱、脾胃不和所致的体弱消瘦、食少纳呆、倦怠神疲、耳目失聪、早衰志怠等症。以山楂叶、决明子为主要原料制作的饮料和保健软糖，对高血压、高血脂、心绞痛等慢性病有较好疗效。用杜仲和山楂叶浸提液为主要原料制作的饮料，是适合高血压、高血脂、心绞痛、免疫力低下者饮用的保健饮料。苦瓜山楂叶复合保健醋也是很好的保健食品。山楂叶属天然香辛料，其抗氧化物质的安全性相对较高，不仅可广泛应用于油脂、肉制品、水产品等食品中，还是生产天然保健食品理想的添加剂。

4  结语

    随着化学合成药日渐显露出毒副作用，以天然植物药为主的天然药物被重新重视。山楂叶含有多种生物活性物质，其中黄酮类是治疗心血管疾病的有效成分。我国盛产山楂，若充分利用山楂叶这一可再生资源去研发生产新药，经济效益和社会效益将十分乐观，前景广阔。

最近几年中医药防治糖尿病研究进展

【摘要】本文回顾了近年来中医药防治糖尿病研究中主要以中药提取物或单体进行细胞水平或分子水平的工作。这些药物主要有补气药、清热解毒药等，结果表明中医药对糖尿病的防治具有积极意义。

【关键词】糖尿病; 补气药; 清热解毒药; 人参; 小檗碱

　　自2000年以来，中医药防治糖尿病的研究又有不少进展，主要为以中药提取物或单体进行细胞水平或分子水平的研究。不但国内有这类工作，国际上也有，而且科学性更强，得到了国际上的好评。这些中药主要是补气药及清热解毒药。

　　1  补气药

　　1.1  人参  人参为补气药之首，是古方中治疗糖尿病的重要药物，我国对此已有不少研究。加拿大、韩国和英国等国学者在2003年美国糖尿病学会（American Diabetes Association, ADA）年会上介绍了2型糖尿病加用韩国红参或西洋参的相关研究，采用双盲随机对照方法，交叉用药12周，中间有8周洗脱期。结果表明西洋参能降低糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin A1c, HbA1c）0.5%，对照组可降低0.1%，红参能提高胰岛素敏感性［1，2］。红参用于正常人口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test, OGTT），也能降低餐后血糖［3］。此前，国外也进行过人参果的研究。因人参的品种、用药部位（根茎、须、叶、果等）、提取方法及成分均不同，因而作用也可能不同，尤其是目前市场上的人参其有效成分可以相差很大。因此2003年ADA主席Kaufman虽对人参有助于糖尿病治疗予以积极评价，认为将来很可能普遍应用，但也指出，目前人参作为药品尚未规范化，尚不能广泛应用。2007年，国内有1篇人参对糖尿病作用的综述［4］，认为其作用机制有：抑制食欲和肠道葡萄糖与脂肪的吸收；影响糖脂代谢通路，增加能量消耗；调节过氧化物酶体增殖剂活化受体γ（peroxisome proliferatoractivated receptors γ, PPARγ）活性和表达，改善胰岛素抵抗；促进胰岛素分泌和抗胰岛β细胞凋亡；抗氧化应激和抗炎作用等。这些作用几乎涉及多数糖尿病发病的病理生理机制。由此可见人参研究工作的复杂性，但这么多作用又体现了中医中药治疗的整体性，而不是像化学药品作用那么狭窄和专一。上海瑞金医院作了人参主要皂苷Rb1对3T3L1脂肪细胞分化作用的研究，是近年国内较好的相关研究［5,6］。结果证明人参皂苷Rb1可增加PPARγ2与C/EBPα的基因表达及其mRNA和蛋白，明显促进脂肪细胞分化，使基础和胰岛素刺激的葡萄糖转运增加，同时葡萄糖转运蛋白4（glucose transporter4, GLUT4）表达亦增加。这至少部分阐明了人参皂苷抗糖尿病及其对胰岛素的增敏作用。

　　1.2  甘草醇提物  甘草是常用补气药，乙醇、乙酰乙酯及丙酮的甘草提取物用GAL 4PPARγ嵌合体测定，可发现有PPARγ配体结合活性。甘草中有此活性的化合物为某些类黄酮，计有glycycoumarin（甘草豆素）、glycyrin（甘草灵）、dehydroglyasperin C及dehydroglyasperin D。其醇提物对糖尿病KKAy小鼠可降血糖；对高脂饲料肥胖C57BL小鼠可减少腹内脂肪组织重量；对自发高血压大鼠可降低血压。因此，甘草醇提物更适用于治疗代谢综合征，其水提物并无此作用［7］。

　　1.3  黄芪多糖  黄芪是很重要的补气药。我们于1998年曾证明它能减轻肿瘤坏死因子α（tumour necrosis factorα, TNFα）使动物产生的胰岛素抵抗。其成分黄芪多糖（Astragalus polysaccharides, APS）能使2型糖尿病动物模型的血糖逐步降低，减轻胰岛素抵抗。研究表明APS可促进3T3L1脂肪细胞的葡萄糖摄取及细胞分化，增加其PPARγ mRNA的表达，作用与罗格列酮类似，但与小檗碱不同［8，9］。APS可预防NOD小鼠1型糖尿病，有人曾用芯片技术探讨其可能的分子机制。在APS组中5.47%（63/1 152）的检测基因表达有明显差异，上调基因28条，下调基因35条，其中17条与免疫有关。认为APS可能纠正Th1和Th2型细胞和（或）细胞因子的免疫失衡状态，抑制胰岛细胞的凋亡，减轻氧自由基对β细胞的毒性作用［10,11］。

　　2  清热解毒药

　　近年对2型糖尿病发病机制的研究认为慢性炎症起重要作用，与中医用清热解毒药来防治糖尿病不谋而合。

　　2.1  小檗碱  小檗碱亦称黄连素，在临床上用于治疗2型糖尿病已有多年，但其降糖作用较弱，且常有便秘等不良反应，因而应用较少。1997年，我们在整体动物实验中证明其能增加胰岛素敏感性。近年国内外该方面的研究较多，国内主要有上海瑞金医院所作的相关研究［12～15］，包括动物实验与临床研究。实验研究方面，如通过给实验大鼠腹腔注射胰岛素，证明小檗碱能增加胰岛素敏感性，降低血清游离脂肪酸及高脂大鼠的血糖，但对严重高血糖则无降糖作用［12］。以后进一步用HepG2细胞证实其降糖作用类似于二甲双胍，与曲格列酮不同［13，16］。另有研究证实小檗碱能显著增加3T3L1脂肪细胞的葡萄糖转运和消耗，明显降低cCb1相关蛋白(cCb1associated protein, CAP) mRNA表达，但未能增强蛋白激酶B活性，因此其可能并非通过已知的胰岛素信号转导途径发挥功效［14］。此外，还研究了小檗碱对脂肪细胞瘦素和抵抗素基因表达的影响，表明小檗碱能使此两种基因表达均减少，脂肪细胞瘦素分泌减少了44%［15］。临床运用随机、双盲、安慰剂对照的方法治疗2型糖尿病合并血脂紊乱者116例。小檗碱0.5 g，2次/d。其中48例于治疗前后2次进行正糖高胰岛素钳夹试验。研究表明小檗碱降血脂及降体质指数（body mass index , BMI）的作用较安慰剂明显；小檗碱与安慰剂在改善胰岛素抵抗的体内稳定状态模式评估（homeostasis model assessment methodinsulin resistance, HOMAIR）及钳夹测的葡萄糖代谢清除率（glucose disposal rate, GDR）值方面，前者P值为0.062，后者为0.063，很可能更长期用药或扩大病例数后的效果会更明显。2006年，澳大利亚、韩国及上海的学者运用正糖高胰岛素钳夹试验证实小檗碱对胰岛素抵抗动物模型具有胰岛素增敏作用。他们报道用小檗碱处理3T3L1脂肪细胞及L6肌管，可增加腺苷酸活化蛋白激酶（AMPactivated protein kinase, AMPK）活性及GLUT4的位移，减少3T3L1脂肪细胞中的脂质积累［17］。噻唑烷二酮类（thiazolidinediones, TZDs）及二甲双胍的作用至少部分也是活化AMPK，由此而减少能量储存，增加产能。临床应用小檗碱能明显降低血脂［18］。动物实验及人肝癌细胞研究表明小檗碱可上调低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor, LDLR）的表达等，其机制与他汀类不同［19］。此外，有人认为小檗碱抑制肠道对葡萄糖的吸收，对肠上皮细胞二糖酶有抑制作用，其抑制蔗糖酶的ID50为1.830 mg/L，对麦芽糖酶也有抑制作用［20］。国内还有研究表明小檗碱在一定浓度范围内可促使3T3L1脂肪细胞的脏脂素（visfatin）基因及蛋白表达增加，这可能是小檗碱降糖和改善胰岛素抵抗的机制之一。

　　2.2  栀子苷  山栀（或称栀子）是常用的清热解毒中药，其成分栀子苷（genipin）近年引起注意。主要是因已知解偶联蛋白2（uncoupling protein 2, UCP2）基因敲除可改善肥胖和高血糖介导的β细胞功能紊乱，但目前还没有能抑制UCP2的药物。Zhang［21］等认为栀子苷能抑制UCP2介导的质子漏出，逆转肥胖和高血糖引起的β细胞功能紊乱。在分离的胰岛中加入栀子苷能增加胰岛素分泌，将来有可能作为新一类治疗糖尿病的药物。

　　2.3  黄芩苷  黄芩与黄连是经常同时应用的清热解毒中药。黄连素证明有作用后，人们对黄芩苷（baicalin）也产生了兴趣。20世纪90年代已证明黄芩苷能抑制醛糖还原酶。近年国外还研究了黄芩苷对老年大鼠肾组织氧化应激的影响，表明因年老上调的核因子κB（nuclear factor kappa B, NFκB）活性、NFκB靶基因、血红素加氧酶1（hemeoxygenase1, HO1）、诱导型一氧化氮合酶(inducible nitricoxide synthase, iNOS)及环氧合酶2（cyclooxygenase2, COX2）基因等都可用黄芩苷抑制。黄芩苷抑制NFκB的级联反应是通过3个信号传导途径，而这些途径与糖脂代谢也有关。黄芩苷对这些氧化还原（redox）失衡有抗氧化作用，而近年来认为这是引起并发症的主要机制之一［22］。

　　2.4  大黄素  大黄是重要中药，素有将军之称，大黄素（emodin）为其成分之一，已有不少研究报道了大黄素对糖尿病肾病的作用。近年大黄素对3T3L1脂肪细胞诱导分化和葡萄糖转运影响的研究表明，大黄素能促进PPARγ2 mRNA等的表达，认为是PPARγ的激动剂，其促葡萄糖转运能力高于曲格列酮，而促脂肪细胞诱导分化能力则相对较弱。对HepG2肝细胞的研究也表明大黄素能促进PPARγ、GLUT2 mRNA和蛋白的表达，增加HepG2肝细胞对葡萄糖的摄取［23］。因此，大黄素用于糖尿病治疗是有希望的。

　　2.5  葛根素  葛根属于解肌清热中药。我们曾研究过葛根素抑制醛糖还原酶的作用。毕会民等［24］对高脂饲料诱导的胰岛素抵抗大鼠模型用葛根素腹腔注射，用计算法可见胰岛素敏感指数改善，骨骼肌的超微结构也有改善。

　　2.6  桑叶总黄酮  桑叶属于疏风清热中药，与之有关的桑白皮等中药早已发现有降糖作用，其作用可能通过抑制α糖苷酶来实现，而桑叶的提取物亦有类似作用。近年桑叶总黄酮对糖尿病大鼠小肠双糖酶抑制作用的研究结果表明，桑叶总黄酮对蔗糖酶、麦芽糖酶、乳糖酶活性的抑制率依次为68.0%、47.1%及27.8%，效果与阿卡波糖相似［25］。

　　3  活血化瘀药

　　3.1  银杏叶提取物  银杏叶提取物广泛用于心脑血管病的防治，在国外亦是应用最广泛的营养补充品之一。近年有人研究了它对糖尿病的影响。林军等［26］认为其能抑制糖尿病大鼠海马的HO1表达，提高学习记忆能力。银杏叶提取物可能通过抗氧化等作用降低高糖诱导的人脐静脉血管内皮细胞株ECV304的细胞凋亡，可用于糖尿病的血管病变防治［27］。此外，银杏叶提取物还可能通过抑制巨噬细胞iNOS基因表达和活性，降低一氧化氮的生成，使糖尿病大鼠巨噬细胞内脂质过氧化减轻及一氧化氮水平下降，对减轻炎症和退行性改变有利［28］。

　　3.2  蒲黄总黄酮  蒲黄是活血化瘀药，近年多用于调节血脂。何燕铭等［29］研究了蒲黄总黄酮对3T3L1脂肪细胞糖脂代谢的影响，并与罗格列酮进行比较。研究表明蒲黄总黄酮能显著增加3T3L1脂肪细胞的葡萄糖摄取和消耗，减少游离脂肪酸溢出，通过调节糖脂代谢以改善胰岛素抵抗。

　　4  其他药物

　　槐花或槐米是中药，其成分芦丁则可属西药，芦丁的水解产物——槲皮素，作为植物药已被人们认识多年。以前研究表明槲皮素对醛糖还原酶及蛋白非酶糖化有抑制及阻滞作用。近年有研究认为它能降低糖尿病大鼠的血清总胆固醇（total cholesterol, TC）、血清脂蛋白（α）及载脂蛋白B，升高高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol, HDLC）［30］。徐向进等［31］认为它能抑制糖尿病大鼠肾脏皮质的转化生长因子β1基因及蛋白的过度表达，因而可能用于防治糖尿肾病。此外，它对体外糖化终产物诱导的小鼠微血管内皮细胞的血管细胞黏附分子1的表达和TNFα的释放都有抑制作用［32］，因而很可能对防治并发症有利。

　　5  结束语
　　从这短短几年的工作来看，不论国内外，都显示中医药对防治糖尿病是大有希望的。相关研究工作的科学性较强，能得到国内外的认同。另一方面，这些工作大部分是实验研究，过渡到临床还有很长的一段路要走。

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